Εμβόλια, μεταλλάξεις, πιθανά φάρμακα και LongCOVID

 

Μερικά από τα τελευταία επιστημονικά νέα για την COVID-19 –

 

του Σπύρου Μερκούρη

  

Τα νανοσώματα ως πιθανή θεραπεία για την COVID-19;

 

Tα μονοκλωνικά αντισώματα έχουν γίνει τελευταία ευρέως γνωστά ως ένας τρόπος θεραπείας σε ήπια κυρίως περιστατικά COVID-19. Τα Nανοσώματα (nanobodies), είναι αντισώματα μονής περιοχής (single domain) περιγράφονται σε πρόσφατη δημοσίευση όπου αλπάκα ανοσοποιήθηκαν με την πρωτεΐνη καρφί του ιού και στην συνέχεια απομονώθηκαν 4 εξουδετεροποιητικά αντισώματα που δένονται στην περιοχή πρόσδεσης της πρωτεΐνης καρφί στα ανθρώπινα κύτταρα. Τα νανοσώματα εξουδετερώνουν τον ιο αλλάζοντας μόνιμα την διαμόρφωση της πρωτεΐνης καρφί, με αποτέλεσμα να μην μπορεί να προσδεθεί ο ιός στον υποδοχέα ACE2 των ανθρώπινων κυττάρων. Οι ερευνητές έφτιαξαν ετεροδιμερή νανοσώματα που μπορούν να στοχεύσουν ταυτόχρονα 2 διαφορετικούς επιτόπους. Τα νανοσώματα είναι μικρότερα από τα μονοκλωνικά αντισώματα, είναι πιο εύκολο και φτηνότερο να παραχθούν ακόμα και σε βακτήρια, ενώ θα μπορούσαν να φτάνουν απευθείας στους πνεύμονες ενός ασθενή με μια συσκευή εισπνοής, σε αντίθεση με τα μονοκλωνικά αντισώματα που πρέπει να χορηγούνται ενδοφλέβια μόνο σε νοσοκομεία. Στην ΕΕ και στις ΗΠΑ έχει ήδη λάβει έγκριση το caplacizumab, ένα νανόσωμα που χρησιμοποιείται την θεραπεία ενός τύπου θρόμβωσης[1].

 

Εμβόλια και παιδιά

 

Η Pfizer ζητάει από τον FDA επέκταση της άδειας χορήγησης του εμβολίου σε παιδιά 12-15 ετών. Η φάση ΙΙΙ σε άτομα αυτής της ηλικίας έδειξε 100% αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του εμβολίου. Σπουδαία νέα καθώς χρειάζεται να εμβολιαστούν και παιδιά, αφού κολλάνε, νοσούν και φυσικά μεταδίδουν[2].

 

Πιθανό φάρμακο σε κλινικές δοκιμές

 

H Pfizer ξεκινάει κλινικές δοκιμές φάσης Ι για ένα νέο πιθανό φάρμακο έναντι του SARS-CoV-2 που λαμβάνεται από το στόμα. Πρόκειται για έναν αναστρέψιμο ομοιοπολικό αναστολέα της κύριας πρωτεάσης του ιού, που αποτρέπει τον ιό από το να κόψει μεγάλες πρωτεϊνικές αλυσίδες που χρειάζεται για την αναπαραγωγή του. Ο αναστολές που έχει το όνομα PF-07321332, αλληλεπιδρά με ένα από τα κύρια κατάλοιπα κυστεΐνης της πρωτεάσης και σχεδιάστηκε από το μηδέν για την αντιμετώπιση του ιού. Αν αποδειχθεί ασφαλής και αποτελεσματικός θα αποτελέσει ένα χρήσιμο όπλο αντιμετώπισης της πανδημίας, καθώς θα μπορεί να λαμβάνεται με την μορφή χαπιού[3].

 

Συμπτώματα που διαρκούν ακόμα και σε ασθενείς με ήπια μόλυνση

 

Σε μελέτη με ασθενείς που αντιμετώπισαν ήπια μόλυνση από COVID-19, το 26% ανέφερε πως είχε τουλάχιστον ένα σύμπτωμα μέσα στους επόμενους 2 μήνες, ενώ το 15% είχε τουλάχιστον ένα μέτριο προς σοβαρό σύμπτωμα μέσα σε διάστημα 8 μηνών. Τα πιο κοινά συμπτώματα ήταν η ανοσμία, η αγευσία η κούραση και η δύσπνοια, συμπτώματα που όπως ανέφεραν οι ασθενείς επηρέαζαν την εργασιακή και κοινωνική τους ζωή. Μειονέκτημα της μελέτης το σχετικά μικρό δείγμα και η καταγραφή των συμπτωμάτων από τους ίδιους τους συμμετέχοντες που ήταν βέβαια υγειονομικοί. Η συγκεκριμένη μελέτη τονίζει όμως τον κίνδυνο που αποτελεί η COVID-19, ακόμα και για όσους αντιμετωπίζουν σχετικά ήπια την ασθένεια[4].

 

Συχνά νευρολογικά ή ψυχιατρικά προβλήματα υγείας σε όσους νοσούν σοβαρά

 

Σε μεγάλη μελέτη με 236.379 επιζώντες από COVID-19 βρέθηκε πως το 33.62%, δηλαδή 1 στους 3 εμφάνισαν κάποιο νευρολογικό ή ψυχιατρικό πρόβλημα υγείας μέσα στους επόμενους 6 μήνες από την διάγνωση, με το 12.84% να το εμφανίζει για πρώτη φορά. Το ρίσκο ήταν μεγαλύτερο σε ασθενείς με σοβαρή ασθένεια, αλλά δεν περιοριζόταν σε αυτούς. Οι ασθένειες που εμφάνισαν μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης σε όσους νόσησαν από COVID-19 περιλαμβάνουν ενδοκρανιακή αιμορραγία, ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, παρκινσονισμό, άνοια, αγχώδη διαταραχή, ψυχωτική διαταραχή. Αυτά τα δεδομένα τονίζουν τον μεγάλο κίνδυνο που αποτελεί η πανδημία για όλους, καθώς πέρα από τον κίνδυνο του θανάτου ο κορονοϊός εγκυμονεί τεράστιους γενικότερους κινδύνους για την υγεία[5].

 

Νέα πιθανώς επικίνδυνη παραλλαγή του ιού εντοπίστηκε στην Ανκόλα

 

Πρόσφατη προδημοσίευση[6] για νέα παραλλαγή του ιου (A.VOI.V2)που παρουσιάζει ενδιαφέρον, η οποία βρέθηκε σε 3 επιβάτες αεροπορικής πτήσης στην Ανγκόλα:

 

–31 μεταλλάξεις, οι 11 στην πρωτεΐνη καρφί στην οποία βασίζονται τα εμβόλια

 

–3 deletions νουκλεοτιδίων και οι 3 στην πρωτεΐνη καρφί

 

–Μέσα σε αυτές η Ε484Κ που συναντάται και στις Β.1.351 υποδηλώνοντας θετική εξελικτική πίεση

 

–Κάποιες από τις μεταλλάξεις βρίσκονται σε σημείο που πιθανώς να επηρεάζουν την πρόσδεση αντισωμάτων

 

–Άγνωστη ακόμα η διασπορά και το πως επηρεάζει εμβόλια

 

–Τα δείγματα λήφθηκαν μέσα Φεβρουαρίου 2021

 

Εμβόλιο Μoderna και διάρκεια ανοσίας

 

Η διάρκεια της ανοσίας που προσφέρουν τα εμβόλια δεν είναι ακόμα επακριβώς γνωστή. Σε μικρή μελέτη 33 ατόμων που έλαβαν το εμβόλιο της Moderna (από την Φάση Ι) που δημοσιεύτηκε πρόσφατα στο New England Journal of Medicine φάνηκε πως 6 μήνες μετά την δεύτερη δόση διατηρούνται υψηλά επίπεδα αντισωμάτων σε κάθε ηλικιακή ομάδα[7].

 

Εμβόλιο Pfizer, διάρκεια ανοσίας, αποτελεσματικότητα στις νοτιοαφρικάνικες μεταλλάξεις (Β.1.351)

 

Με δελτίο τύπου η Pfizer ανακοίνωσε πως σε δείγμα 46.307 συμμετεχόντων, η αποτελεσματικότητα του εμβολίου παραμένει στο 91.3% (95% CI 89-93.2) 6 μήνες μετά με 927 περιστατικά, τα 850 στο placebo group και τα 77 στους εμβολιασθέντες. Σύμφωνα με τα κριτήρια του FDA, 21 περιστατικά ήταν σοβαρά και βρέθηκαν στο placebogroup και 1 στους εμβολιασθέντες, συνεπώς η αποτελεσματικότητα του εμβολίου ως προς την σοβαρή νόσηση καθορίζεται στο 95.3% (95 % CI 71-99.9). Επιπλέον είναι ενδιαφέρον πως 800 από τους συμμετέχοντες ήταν από την Νότια Αφρική όπου κυριαρχεί η παραλλαγή Β.1.351, και ανάμεσα σε αυτούς βρέθηκαν 9 κρούσματα όλα στο placebo group. Το δείγμα είναι βέβαια μικρό ώστε να καθοριστεί με ακρίβεια η ακριβής αποτελεσματικότητα απέναντι στην Β.1.351, αλλά φαίνεται να παραμένει αρκετά υψηλή. Η εταιρία δίνει 100% με πολύ μεγάλο εύρος διαστήματος εμπιστοσύνης (95% CI (53-100). Τα αποτελέσματα αναμένεται να δημοσιευτούν σύντομα σε επιστημονικό περιοδικό[8].

 

Eμβόλιο ΑstraZeneca, σπάνια περιστατικά θρομβώσεων, ένας πιθανός μηχανισμός

 

2 νέες δημοσιεύσεις στο New England Journal of Medicine περιγράφουν περιστατικά σπάνιων θρομβώσεων και θρομβοκυτταροπενίας κατόπιν εμβολιασμού με AstraZeneca και περιγράφουν ως πιθανή αιτία τα πολύ υψηλά επίπεδα αντισωμάτων απέναντι στο σύμπλοκο PF4-ηπαρίνης. Η πρωτεΐνη PF4 (platelet factor 4) απελευθερώνεται φυσιολογικά από ενεργοποιημένα αιμοπετάλια και διαδραματίζει ρόλο στην επούλωση πληγών και την φλεγμονή. H ηπαρίνη φυσιολογικά αποθηκεύεται στα βασεόφιλα και στα μαστικά κύτταρα του αίματος, και ο ακριβής ρόλος της είναι ασαφής, ενώ φαίνεται να εκκρίνεται σε σημεία τραυματισμού. Οι ασθενείς που αναφέρονται στις 2 δημοσιεύσεις είχαν ηλικία 22-49 στην πρώτη και 32-54 στην δεύτερη, και οι περισσότεροι ήταν γυναίκες[9],[10]

 

Εμβόλιο Johnson&Johnson και πιθανή συσχέτιση με σπάνια θρομβωτικά περιστατικά

 

4 περιστατικά θρομβώσεων σε συνδυασμό με χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων, το ένα εκ των οποίων οδήγησε στον θάνατο μετά από εμβολιασμό με εμβόλιο Johnson&Johnson εξετάζει η ρυθμιστική αρχή της ΕΕ. Το 1 εντοπίστηκε σε κλινική δοκιμή και τα άλλα 3 στις ΗΠΑ όπου έχουν εμβολιαστεί σχεδόν 5 εκατομμύρια άνθρωποι. Το εμβόλιο έχει εγκριθεί στην ΕΕ αλλά οι εμβολιασμοί με αυτό θα ξεκινήσουν αργότερα μέσα στον μήνα. Πρόκειται για μονοδοσικό εμβόλιο DNA με φορεά αδενοϊό όπως το εμβόλιο της AstraZeneca[11].

 

Εμβόλιο Sputnik και μεταλλάξεις

 

Χρησιμοποιώντας τον ορό από 12 εμβολιασθέντες με το εμβόλιο Sputnik στην εξουδετέρωση in vitro ενός ιού που είχε τροποποιηθεί ώστε να περιέχει την πρωτεΐνη καρφί του ιού είτε στην κυρίαρχη μέχρι πρότινος παραλλαγή (WT), την παραλλαγή Β.1.1.7 (βρετανικές μεταλλάξεις), Β.1.351 (νοτιοαφρικάνικες μεταλλάξεις) ή την μετάλλαξη στην πρωτεΐνη καρφί, Ε484Κ που συναντάται και στην B.1.351 και στην P.1 βρέθηκε πως 9 στα 12 δείγματα δεν εξουδετερώθηκε ο ιός που έφερε την Β.1.351 παραλλαγή, ενώ 6 στα 12 δείγματα που έφεραν την Ε484Κ εξουδετέρωσαν τον ιό, και όλα τα δείγματα παρουσίασαν εξουδετέρωση του ιού που κουβαλούσε είτε την κυρίαρχη παραλλαγή ή την B.1.1.7. Το εμβόλιο Sputnik, όπως και της AstraZeneca, δεν περιέχει τις αντικαταστάσεις 2 προλινών στην κεντρική έλικα της spike protein (2-p) οι οποίες διατηρούν μια πιο ευνοϊκή δομή της πρωτεΐνης καρφί του ιού που ευνοεί την αναγνώριση από αντισώματα, αλλά και συσχετίζεται με μεγαλύτερη παραγωγή αντισωμάτων. Τα εμβόλια των Pfizer, Moderna, Johnson&Johnson, Novocax περιέχουν τις 2-p και τα 3 πρώτα ενώ φαίνεται να παρουσιάζουν σχετικά μειωμένη αποτελεσματικότητα απέναντι στην Β.1.351 αλλά παραμένουν αρκετά αποτελεσματικά. Δεν έχουν ωστόσο δημοσιευθεί ακόμα σχετικές κλινικές μελέτες, παρά μόνο μικρές μελέτες όπως αυτή που αναλύεται παραπάνω. Το εμβόλιο Sputnik είναι πιθανόν να προστατεύει από σοβαρή μόλυνση και θάνατο απέναντι και στην Β.1.351, ωστόσο τα δεδομένα της συγκεκριμένης μελέτης τονίζουν τον κίνδυνο που θέτουν οι μεταλλάξεις και την ανάγκη άμεσου ελέγχου της πανδημίας με πραγματικό γενικό lockdown, μαζικά μοριακά τεστ και ιχνηλάτηση, αλλά και αλληλουχήσεις πολλών παραπάνω δειγμάτων για σωστή επιδημιολογική επιτήρηση των παραλλαγών[12].

 

Η κύρια πρωτεϊνάση του SARS–CoV-2 ένας ακόμα στόχος για πιθανά φάρμακα

 

Πριν 3 μέρες δημοσιεύτηκε μελέτη που χρησιμοποιώντας κρυσταλλογραφικό screening με ακτίνες Χ σε 2 βιβλιοθήκες συστατικών από φάρμακα που έχουν ήδη εγκριθεί και χρησιμοποιούνται για διάφορους σκοπούς, βρέθηκαν 37 συστατικά που προσδένονται στην κύρια πρωτεϊνάση του ιου που είναι απαραίτητη για τον πολλαπλασιασμό του ιού. 7 από αυτά έδειξαν αντιική δυνατότητα σε μη τοξικές συγκεντρώσεις, ενώ βρέθηκαν δυο αλλοστερικά σημεία πρόσδεσης που αποτελούν στόχους για την ανάπτυξη φαρμάκων απέναντι στον SARS-CoV-2. Αναγκαίο να τονιστεί ότι τα 7 προαναφερόμενα συστατικά δοκιμάστηκαν σε κύτταρα in vitro. Έχουμε λοιπόν πολλά υποσχόμενα συστατικά, δεν σημαίνει ότι βρέθηκαν νέα φάρμακα. Για να γίνει αυτό μεσολαβούν αρκετά βήματα ελέγχου της αποτελεσματικότητας σε ζώα και ανθρώπους[13].

 

Βρετανοί υγειονομικοί υποφέρουν από LongCOVID

 

122.000 υγειονομικοί του NHS στην Αγγλία έχουν Long COVID, και πολλοί είναι ικανοί να δουλέψουν μόνο part-time, δεν μπορούν να εκπληρώσουν συνηθισμένα καθήκοντα, πονάνε, είναι εξουθενωμένοι και πάσχουν από ομίχλη του μυαλού. Δεν είναι ακόμα σαφές τι μόνιμες επιδράσεις μπορεί να αφήνει ο κορονοϊός σε πολλούς νοσούντες. Ακόμα και αν κανείς επιζήσει μπορεί να έρθει αντιμέτωπος με χρόνια προβλήματα. Απαιτείται πολύ προσοχή! Επιπλέον μόνο αν πιέσουμε ουσιαστικά την κυβέρνηση θα επιτύχουμε να παρθούν ουσιαστικά μέτρα ελέγχου της πανδημίας[14].

 

Σπύρος Μερκούρης

PhD Neuroscience

 

Πηγές:

 

[1] nejm.org

 

[2] investors.biontech.de

 

[3] cen.acs.org/acs-news

 

[4] jamanetwork.com/journals

 

[5] thelancet.com

 

[6] medrxiv.org

 

[7] nejm.org

 

[8] pfizer.com

 

[9] nejm.org

 

[10] nejm.org

 

[11] bloomberg.com

 

[12] medrxiv.org/content

 

[13] science.sciencemag.org

 

[14] theguardian.com